Новый коронавирус, вызывающий заболевание человека

Ближневосточный респираторный синдром че­ловека (Middle East Respiratory Syndrome - MERS) - новое особо опасное инфекционное заболевание, вы­зываемое представителем рода бетакоронавирусов.

В июне 2012 г. в клинику города Джидда был госпитализирован с острой пневмонией и почечной недостаточностью подданный Саудовской Аравии. В результате молекулярно-биологического изуче­ния биопроб выделили новый коронавирус [44]. В сентябре 2012 г. от второго больного (подданного Саудовской Аравии), который путешествовал по тер­ритории Катара и был госпитализирован в клинику Лондона, идентифицирован этот же возбудитель [5]. Секвенирование ампликона в Медицинском центре Эразма (EMC) в городе Роттердам (Нидерланды) из проб первого больного позволило открыть новый патогенный для человека возбудитель, названный вирусом Ближневосточного респираторного синдро­ма - MERS-CoV (ранее встречающееся в литературе название - HCoV-EMC) [12]. Важно отметить, что после идентификации нового коронавируса специа­листами NAMRU-3 ретроспективно изучены биопро­бы от людей в Иордании, погибших в марте-апреле 2012 г., и установлен факт их гибели именно от этого возбудителя [19].

C тех пор было зарегистрировано 182 случая Ближневосточного респираторного синдрома (та­блица), 79 из которых закончились смертельным ис­ходом (летальность 43,4 %).

Заболевание зарегистрировано в 6 странах

Аравийского полуострова, в основном в Саудовской Аравии. Также выявлено 12 завозных случаев в Европе (Великобритания, Германия, Франция, Ита­лия, Испания) и Северной Африке (Тунис).

Свыше 80 % от всех заболеваний зарегистри­рованы в Саудовской Аравии (в 6 из 13 провинций)

Регистрация случаев Ближневосточного респираторного синдрома (MERS) у людей в мире (по состоянию на 7 февраля 2014 г.)
Государство Количество, чел.

Летальность,

%

заболевших погибших
Заболеваемость на эндемичной территории
Саудовская Аравия 146 62 42,1
Катар 9 3 33,3
ОАЭ 7 3 42,9
Оман 3 3 100,0
Иордания 3 3 100,0
Кувейт 2 0 0
Всего: 170 74 43,5
Завозные случаи инфекции
Великобритания 3 2 66,7
Германия 2 1 50,0
Франция 2 1 50,0
Тунис 3 1 33,3
Италия 1 0 0
Испания 1 0 0
Всего: 12 5 41,7
Итого: 182 79 43,4

[2]. Тем не менее, данные серологических исследо­ваний, проведенных A.M.Zaki et al. [44], говорят об отсутствии циркуляции вируса среди населения этой страны. Группой повышенного риска являются люди с выраженным иммунным дефицитом или хрони­ческими почечными или легочными заболевания­ми. Так, во время самой большой вспышки MERS в г. Аль-Ахза в Саудовской Аравии заболело 23 чело­века [9]. У 74 % из них был диабет, у 52 - почечная недостаточность, у 43 - легочная недостаточность.

Инкубационный период заболевания, вызванного этим коронавирусом, составляет около 5 сут [3, 6].

В ходе проведенных эпидемиологических иссле­дований выявлено не менее 8 кластеров заболевания, что позволяет считать доказанной возможность пере­дачи инфекции от человека к человеку [11]. Передача вируса членам семей заболевших и медицинским ра­ботникам зафиксирована в 1-2 % случаев, что ниже, чем для других респираторных коронавирусов, вы­деленных от человека, в том числе и вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). Согласно последним данным, при вторичных контактах, т.е. у людей, заразившихся от первичного случая, заболе­вание протекает легче [3].

Наиболее вероятный путь передачи инфекции от человека к человеку - респираторный [20], что по­тенциально определяет возможность возникновения эпидемической вспышки с высокой летальностью. Случаи MERS в Англии, Франции, Германии, Италии и Тунисе отмечены у людей, посещавших Ближний Восток. Глобальный характер миграции людей в наше время может стать причиной появления MERS и на других континентах.

Этиологическим агентом Ближневосточного респираторного синдрома является коронавирус, выделенный от человека. Согласно классификации Международного комитета по таксономии вирусов MERS-CoV является представителем группы С рода Betacoronavirus, подсемейства Coronavirinae, семей­ства Coronaviridae, порядка Nidovirales [20, 21, 22].

Возбудитель генетически близок к различным коронавирусам, выделяемым от летучих мышей, обитающих в Африке и Европе. По мнению мно­гих ученых, его резервуаром могут быть летучие мыши, относящиеся к родам Rousettus, Tylonycteris и Pipistrellus [22, 24]. Имеется гипотеза о том, что пре­док MERS-CoV может существовать в насекомояд­ных летучих мышах Старого Света, принадлежащих к семейству Vespertilionidae, к которому принадлежат роды Neoromicia и Pipistrellus, и имеет африканское происхождение. Предполагаемый перенос предше­ственника MERS-CoV из Африки на Аравийский по­луостров происходил параллельно переносу других возбудителей (например, вируса лихорадки долины Рифт из Восточной Африки, что привело к вспышке заболевания в Саудовской Аравии в 2000 г.) [18].

Поскольку есть данные о выделении MERS- CoV от верблюдов дромадеров, то не исключен ме­ханизм формирования эпидемического очага, прикотором резервуар возбудителя находится в насе­комоядных летучих мышах, а промежуточным хо­зяином является такое синантропное животное как верблюд, который и представляет собой источник инфицирования человека. Это подтверждается тем фактом, что многие зарегистрированные первичные случаи MERS связаны с контактами заболевших с верблюдами [29, 35].

Определение потенциальной циркуляции MERS-CoV у верблюдов дромадеров показывает, что оба типа трансмиссии - зоонозный и от человека к человеку - вовлечены в передачу вируса [23, 24].

Генетическая изменчивость MERS-CoV обе­спечивается высокой частотой рекомбинации РНК коронавирусов и способностью их больших геномов получать и терять домены [13, 24, 38]. Эти факторы способствуют появлению вирусов с новыми свой­ствами, которые способны адаптироваться к новым хозяевам и экологическим нишам, что служит иногда причиной эпидемий и эпизоотий.

Геном MERS-CoV

Представлен одноцепочечной «плюс» РНК, состоящей из 30119 нуклеотидов [11]. Гомология между изолятами, выделенными при пер­вом зарегистрированном случае Ближневосточного респираторного синдрома человека в Саудовской Аравии и Англии, составляет 99,67 % (30021 нукле­отид из 30119) [28]. Геном включает 5 открытых ра­мок считывания, 4 из которых (расположенные, на­чиная с 5’-конца молекулы РНК, содержащие гены РНК-зависимой РНК-полимеразы и неструктурных вирусоспецифических белков) обладают высокой степенью гомологии. Основные различия в струк­туре генома между коронавирусами, представляю­щими одну и ту же монотипичную линию, наблюда­ются в пределах открытой рамки считывания, рас­положенной около 3’-конца молекулы РНК. Гены неструктурных белков репликативного комплек­са занимают две трети генома и транслируются в большой полипротеин, состоящий из 16 белков. Эти гены консервативны для всех коронавирусов. Так, при сравнении рассчитанной первичной структуры 16 неструктурных белков изолятов из Саудовской Аравии и Англии у 11 отсутствуют различия по предполагаемой первичной структуре белка, а у 5 (белки NSP2, NSP3, NSP4, NSP13 и NSP15) уровень различий не превышает 0,3 %.

Гены структурных белков, подобно другим ко- ронавирусам, расположены на 3’-конце генома и включают ген нуклеокапсидного белка (N) с молеку­лярной массой (ММ) ~50 кДа, ген гликопротеина (S) с ММ ~90 кДа и гены двух мембранных белков (мем­бранного гликопротеина (М) с ММ ~23 кДа) и малого оболочечного белка (Е) с ММ ~23 кДа. Кроме четы­рех основных генов структурных белков, существу­ют еще пять генов дополнительных белков, уникаль­ных для MERS-CoV. Они имеют высокий уровень гомологии с аналогичными белками коронавирусов летучих мышей BtCoV-HKU4 и BtCoV-HKU5 [11].

Коронавирусы экспрессируют экзорибонуклеазу, являющуюся неструктурным белком (nSP-14). Этот фермент необходим для обеспечения точности репликации и является высококонсервативным в пределах рода. Все биохимические и генетические данные подтверждают необходимость nSP-14 для считывания РНК. Последовательность РНК, коди­рующая nSP-14, является ответственной за чувстви­тельность к мутагенам. В частности, MERS-CoV ре­зистентен к рибаверину и 5-фторурацилу [37].

Поскольку за адсорбцию и проникновение ко- ронавирусов в клетку отвечает гликопротеин S, кото­рый обусловливает круг хозяев и индукцию синтеза вируснейтрализующих антител, изучение данного белка MERS-CoV является приоритетным направ­лением. В связи с тем, что этот структурный белок играет такую важную роль в вирусной инфекции, он будет идеальной мишенью как при исследованиях по идентификации нейтрализующих антител с целью разработки вакцины, так и при исследованиях вирус­ных ингибиторов [29, 36].

Идентификация хозяйского клеточного рецепто­ра

Используемого MERS-CoV, обеспечит понимание патогенеза заболевания и позволит предложить эф­фективные способы лечения. Установлено, что ре­цептором для вхождения MERS-COV в клетки слу­жит дипептидил пептидаза-4 (DPP4) [32], в отличие от вируса ТОРС, который использует как рецептор ангиотензин-превращающий фермент 2 (АСЕ2) [7]. DРР4 как рецептор для MERS-CoV был идентифи­цирован уже через 6 мес. после первого сообщения о выделении вируса [42]. DРР4 служит рецептором MERS-CoV как в клетках человека, так и в клетках летучих мышей, что является косвенным свидетель­ством возможности прямой передачи вируса в дан­ной экологической цепочке [36]. Подобные моле­кулы используются и другими коронавирусами для внедрения в клетки.

Снижение содержания DРР4, которое отмечает­ся в ходе инфицирования MERS-CoV, может влиять на состав иммунных клеток и утяжелять течение за­болевания. DРР4 также расположен на иммунных клетках, включая Т-лимфоциты, и необходим для нормального их функционирования [43]. В то же вре­мя нет достаточных доказательств, что данные клет­ки играют значимую роль в патогенезе MERS.

Как и другие коронавирусы, MERS-CoV может мутировать в направлении адаптации к клеткам чело­века. Во время эпидемии ТОРС в 2002-2003 гг. уста­новлено, что мутации, направленные на адаптацию возбудителя в человеческой популяции, группируются в области гена поверхностного гликопротеина, вклю­чая области, отвечающие за связывание с рецепто­ром человека ACE2 [15]. Вполне вероятно, что геном MERS-CoV может подвергнуться мутациям, которые усилят его способность передаваться от человека к че­ловеку и реплицироваться в инфицированных индиви­дах. Установлено, что мутация в гене S гликопротеина, приводящая к замене всего лишь одной аминокислоты в положении 1015 (аспарагины-треонин), обеспечива­ет существенное расширение спектра чувствительных культур клеток.

При инфицировании человека MERS-CoV ре­плицируется в гладких эпителиальных клетках ды­хательных путей (HAE), альвеолярных пневмоцитах II типа, микрососудистых эндотелиальных клетках, легочных фибробластах, причем наиболее эффектив­ная репликация происходит в клетках HAE и куль­туре легочных фибробластов, затем следуют пневмо- циты II типа и наименее эффективно вирус реплици­руется в микрососудистых эндотелиальных клетках. При идентичных условиях вирус ТОРС эффективно реплицировался только в культурах клеток HAE. При инфицировании наблюдается быстро повышающий­ся синтез вирусной РНК и высвобождение вирусного потомства в высокой концентрации, что обусловли­вает цитопатическое действие (ЦПД). Уровень на­копления возбудителя в клетках HAE достигает ве­личин от 1,0 106 до 1,0 107 БОЕ/мл спустя 30 ч после инфицирования [8].

Для накопления возбудителя с целью после­дующей его идентификации используются посто­янные культуры клеток почки африканской зеленой мартышки линии Vero и мышиных фибробластов (LLC-MK2). Электронная микроскопия инфициро­ванных Vero клеток показала экстенсивные мем­бранные перестановки, в том числе и образование двухмембранных везикул. Индуцированное MERS- CoV цитопатическое действие (при множественно­сти инфицирования от 0,1 до 10 ЦПД50 на клетку) развивается на 7-14-е сутки. Уровень накопления возбудителя в данных культурах клеток превышает 1,0 107 ЦПД50/мл [41].

Van Boheemen N. et al.

Провели изучение ре­пликативного цикла MERS-CoV в клетках Vero и ге- патомы печени человека (Huh7). После репликации геномной РНК происходит трансляция репликазно- го полипротеина, впоследствии расщепляющегося на 16 неструктурных белков [17]. Они направляют дальнейшую репликацию генома и синтез субге­номных мРНК, с которых происходит трансляция структурных белков. В обеих клеточных линиях РНК определялась через 7 ч, и ее концентрация достигала максимума через 13 ч после инфицирования. Далее концентрация РНК в клетках Vero оставалась на бо­лее или менее постоянном уровне до 24 ч, а в клетках Huh7 наблюдалось снижение, что обусловливало бо­лее быстрое развитие цитопатологии в этой клеточ­ной линии между 12 и 24 ч после инфицирования. Титры вируса в клетках Vero достигали значений от 5-105 до 5-107 БОЕ/мл. Из клеток Huh7 вирусное по­томство высвобождалось значительно раньше, хотя окончательные титры через 24 ч были сравнимы с наблюдаемыми в клетках Vero.

Инфицирование многими коронавирусами мо­жет индуцировать образование синцития, обуслов­ленного физиологической активностью вирусного шипикового белка при нейтральном рН [4]. В клет­ках Vero и карциномы легких человека (Calu3/2B4), инфицированных различными коронавирусами, от­четливо выраженное ЦПД развивается на 2-й день после инфицирования, на 3-и сутки происходит полное разрушение монослоя клеток. В противопо­ложность этому у клеток Vero E6, инфицированных MERS-CoV, только на 3-и сутки развивается умерен­ное ЦПД, а неполную гибель клеток наблюдают через 6 сут. Развитие ЦПД в инфицированных MERS-CoV Huh7 клетках происходит быстрее, чем в 3 других сравниваемых клеточных линиях (Calu3/2B4, Vero и Vero E6), образуется синцитий, а разрушение про­исходит через 17 ч. При небольшой множественно­сти инфицирования образование синцития в клетках Huh7 является важным фактором в развитии ЦПД. Наличие экспрессии DРР4 в клетках Vero и Huh7 и уровни этой экспрессии коррелируют с чувствитель­ностью клеток к MERS-CoV [34].

Для подращивания возбудителя с целью его по­следующей идентификации с помощью ОТ-ПЦР до­статочно проводить культивирование в указанных культурах клеток в течение 24 ч [8]. Полученный ви­руссодержащий материал может быть использован как для непосредственного выявления возбудителя в исследуемой пробе (в том случае, когда концентрация последнего ниже порогового уровня чувствитель­ности метода), так и для выявления специфических антител в традиционных серологических тестах.

По аналогии с другими коронавирусами чело­века, в частности вирусами ТОРС и HCoV-HKU1, перспективной для изучения нового возбудителя яв­ляется культура клеток реснитчатого эпителия дыха­тельных путей человека [33]. Кроме того, установле­на репликация MERS-CoV в клетках бронхиального эпителия, гладкого бронхиального эпителия, аль­веолярного эпителия и, возможно, эндотелиальных клетках [40].

Роль клеточных культур в исследованиях, про­водимых с MERS-CoV

Важна потому, что до насто­ящего времени не выявлены мелкие лабораторные животные, которые могли бы быть успешно исполь­зованы в качестве тест-объектов при работе с воз­будителем.

Изучение экспериментального MERS-CoV на различных видах наиболее широко применяемых в практике лабораторных животных дало следую­щие результаты. Безуспешными оказались попыт­ки выявить репликацию этого вируса в стандарт­ных лабораторных видах мышей Mus mus musculus, M. m. domesticus или M. m. castaneus, а также в им­мунодефицитных мышах [7]. Резистентность мышей к возбудителю связана с отличиями человеческого и мышиного DPP4-рецептора, который разрушается при связывании [15]. Инфицирование MERS-CoV трансгенных мышей с интродуцированным челове­ческим рецептором DPP4 привело к развитию общей нейроинфекции [1, 27]. Это дает возможность ис­пользования трансгенных мышей для изучения вак­цин и антивирусных средств.

У сирийских хомячков, инфицированных интратрахеально и аэрогенно, клинических признаков заболевания, репликации вируса, гистологических изменений, выброса цитокинов и сероконверсии не зарегистрировано. Нет данных об успешном воспро­изведении инфекции при заражении африканских хорьков. Для инициации и усиления инфекции жи­вотных данных видов, видимо, необходимо, по ана­логии с мышами, использовать трансгенных живот­ных, у которых рецептор для вируса (человеческий DPP4) экспрессируется вместо соответствующего мышиного белка [30].

В настоящее время имеются данные об экспе­риментальном инфицировании макак резусов [30]. У них развивалась несмертельная пневмония средней тяжести, однако отсутствовали тяжелый респира­торный синдром и почечные проявления, что делает необходимыми дополнительные исследования по по­иску экспериментальных моделей. В силу этого оха­рактеризованные системы репликации MERS-CoV в культуре клеток будут основой изучения свойств вируса и его взаимодействия с хозяином, включая иммунный ответ.

Кроме поиска адекватных лабораторных моде­лей проведено сравнительное изучение устойчиво­сти MERS-CoV в окружающей среде [43]. Она сопо­ставима с таковой для возбудителя ТОРС.

В настоящее время не существует специфиче­ских средств для лечения MERS-CoV инфекции, пригодных для клинического применения. Для этого возбудителя была продемонстрирована in vitro анти­вирусная активность циклоспорина А и рибавирина [14, 16]. Для ряда препаратов установлена противо­вирусная активность в опытах in vitro, при отсут­ствии таковой - в опытах in vivo. Противовирусная эффективность в опытах in vivo не показана даже для плазмы реконвалесцентов. Есть сообщения об отри­цательном и даже вредном действии рибавирина и кортикостероидов [39].

Особенностью инфекционного процесса, вы­званного MERS-CoV, является то, что вирус не инду­цирует образование интерферона и других цитокинов в эпителиальных клетках дыхательных путей чело­века и культурах клеток [25, 45]. Утрата способности к индукции синтеза интерферона может затормозить специфическое вирусопосредованное ингибирова­ние цитоплазматических регидоподобных факторов путем элиминации вирусных макромолекулярных белков внутри мембранных структур. Это свойство позволяет MERS-CoV реплицироваться в клетках хо­зяина до инициации иммунного ответа, что приводит к высоким концентрациям вируса в органах. С дру­гой стороны, высокая чувствительность MERS-CoV к интерферону указывает на то, что введение интер­ферона I и III типов может эффективно снижать уро­вень репликации возбудителя в эпителии человече­ских дыхательных путей, что определяет перспекти­вы использования интерферона для профилактики и лечения заболевания MERS [10].

Проведено сравнительное изучение чувствитель­

ности MERS-CoV и возбудителя ТОРС к пегилирован- ному интерферону (ПЭГ-IFN) в опытах in vitro [10]. Установлено, что MERS-CoV является чувствитель­ным к действию ПЭГ-IFN. Если для вируса ТОРС на 2-е сутки индуцированное ЦПД снижалось при дозе ПЭГ-IFN 30 нг/мл, то для MERS-CoV соответствую­щий показатель составлял 1 нг/мл. Предварительная обработка клеток ПЭГ-IFN в концентрации 1000 нг/ мл полностью предотвращала ЦПД в клетках, инфи­цированных вирусом ТОРС. Для MERS-CoV полное ингибирование ЦПД наблюдалось при более низких концентрациях - 3, 10 или 30 нг/мл при добавлении лекарства к клеткам до, на протяжении или после инфицирования, соответственно. Чувствительность MERS-CoV к экзогенному IFN предполагает приме­нение его в будущем как терапевтического средства при появлении новых случаев заболевания.

Ранее показано, что репликация различных ко- ронавирусов, включая возбудитель ТОРС, может ингибироваться иммуносупрессивным препаратом CsA [14, 31]. Антивирусный препарат CsA в микро­молярных концентрациях ингибирует репликацию MERS-CoV в клетках Vero и Huh7, блокируя функ­циональное взаимодействие между вирусными бел­ками и одним или несколькими циклофилинами [26]. Однако при этом какая-то небольшая часть MERS- CoV-инфицированных клеток устойчива к обработ­ке, что поддерживает низкий уровень репликации вируса даже при высоких концентрациях CsA, что, в свою очередь, может привести к развитию устойчи­вости к CsA в культуре клеток.

Таким образом, появление новой инфекции, вы­званной MERS-CoV, обусловливает необходимость дальнейшего углубленного изучения характеристик возбудителя с целью выбора перспективных направ­лений разработки средств выявления и идентифика­ции нового патогена, профилактики и лечения, что позволит предпринять эффективные противоэпиде­мические мероприятия.

Авторы подтверждают отсутствие конфликта финансовых/нефинасовых интересов, связанных с написанием статьи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1.  Almazan F., De Diego M.L., Sola I., Zuniga S., Nieto-Torres J.L., Marquez-Jurado S., Andres G., Enjuanes L. Engineering a replication-compe­tent, propagation-defective Middle East respiratory syndrome coronavirus as a vaccine candidate. mBio. 2013; 4(5):e00650-13. doi: 10.1128/mBio.00650-13.
  2. Assiri A., Al-Tawfiq J.A., Al-Rabeeah A.A., Al-Rabiah F.A., Al-Hajjar Al-Barrak A. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lancet Infect. Dis. 2013; 13(9):752-61.
  3. Assiri A., McGeer A., Perl T.M., Price C.S., Al Rabeeah A.A., Cummings D.A., Alabdullatif Z.N., Assad M., Almulhim A., Makhdoom H., Madani H., Alhakeem R., Al-Tawfiq J.A., Cotten M., Watson S.J., Kellam P, Zumla A.I., Memish Z.A. Hospital outbreak of Middle East respiratory syn­drome coronavirus. N. Engl. J. Med. 2013; 369(5):407-16.
  4. Belouzard S., Millet J.K., Licitra B.N., Whittaker G.R. Mechanisms of coronavirus cell entry mediated by the viral spike protein. Viruses. 2012; 4:1011-33.
  5. Bermingham A., Chand M.A., Brown C.S., Aarons E., Tong C., Langrish C., Hoschler K., Brown K., Galiano M., Myers R., Pebody R.G., Green H.K., Boddington N.L., Gopal R., Price N., Newsholme W., Drosten C., Fouchier R.A., Zambon M. Severe respiratory illness caused by a novel coronavirus, in a patient transferred to the United Kingdom from the Middle East, September 2012. Euro Surveill. 2012; 17(40):pii 20290.
  6. Cauchemez S., Fraser C., Van Kerkhove M.D., Donnelly C.A., Riley Rambaut A., Enouf V, van der Werf S., Ferguson N.M. Middle East respi­ratory syndrome coronavirus: quantification of the extent of the epidemic, sur­veillance biases, and transmissibility. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(1):50-6.
  7. Cauchemez S., Van Kerkhove M.D., Riley S., Donnelly C.A., Fraser C. , Ferguson N.M. Transmission scenarios for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) and how to tell them apart. Euro Surveill. 2013; 18(24):pii 20503.
  8. Chan K.H., Chan J.F., Tse H., Chen H., Lau C.C., Cai J.P., Tsang A.K., Xiao X., To K.K., Lau S.K., Woo P.C., Zheng B.J., Wang M., Yuen K.Y. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients’ sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J. Infect 2013; 67:130-40.
  9. Chan J.F., Li K.S., To K.K., Cheng V.C., Chen H., Yuen K.Y. Is the discovery of the novel human betacoronavirus 2c EMC/2012 (HCoV-EMC) the beginning of another SARS-like pandemic? J. Infect. 2012; 65:477-89.
  10. Chan PK., Chan M.C. Tracing the SARS-coronavirus. J. Thorac. Dis. 2013; 5(Suppl 2):S118-21. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.06.19.
  11. Corman V, Eckerle I., Bleicker T., Zaki A., Landt O., Eschbach- Bladau M., Van Boheemen S., Gopal R., Ballhause M., Besterboer T.M., Muth D. , Muller M.A., Drexler J.F., Zambon M., Osterhaus A.D., Fouchier R.M. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. Euro Surveill. 2012; 17(39):pii 20285.
  12. De Groot R.J., Baker S.C., Baric R.S., Brown C.S., Drosten C., Enjuanes L., Fouchier R.A., Galiano M., Gorbalenya A.E., Memish Z.A., Perlman S., Poon L.L., Snijder E.J., Stephens G.M., Woo PC., Zaki A.M., Zambon M., Ziebuhr J. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the coronavirus study group. J. Virol. 2013; 87:7790-2.
  13. De Groot R.J., Family Coronaviridae. In King AMQ, Adams M.J., Cartens E.B., Lefkowitz E.J., editors. Virus taxonomy, the 9th report of the international committee on taxonomy of viruses. San Diego, CA: Academic Press; 2012. P 806-28.
  14. De Wilde A.H., Raj V.S., Oudshoorn D., Bestebroer T.M., van Nieuwkoop S., Limpens R.W., Posthuma C.C., van der Meer Y., Barcena M., Haagmans B.L., Snijder E.J., van den Hoogen B.G. MERS-coronavirus rep­lication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cy­closporin A or interferon-a treatment. J. Gen. Virol. 2013; 94:1749-60.
  15. Deaths and severe adverse events associated with anesthesia- assisted rapid opioid detoxification - New York City, 2012. MMWR. 2013; 62(38):777-80.
  16. Falzarano D., de Wit E., Martellaro C., Callison J., Munster V.J., Feldmann H. Inhibition of novel p coronavirus replication by a combination of interferon-a2b and ribavirin. Sci. Rep. 2013; 3:1686.
  17. Gorbalenya A.E., Enjuanes L., Ziebuhr J., Snijder E.J. Nidovirales: evolving the largest RNA virus genome. Virus Res. 2006; 117:17-37.
  18. Hashemi-Shahraki A., Heidarieh P., Azarpira S., Shojaei H., Hashemzadeh M., Tortoli E. Human Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus in Bat, South Africa. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(10):1697-9.
  19. Hijawi B., Abdallat M., Sayaydeh A., Alqasrawi S., Haddadin A., Jaarour N., Alsheikh S., Alsanouri T. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological findings from a retrospective investigation. East. Mediterr. Health. J. 2013; 19(1):12-20.
  20. Khan G. A novel coronavirus capable of lethal human infections: an emerging picture. Virol. J. 2013; 10:66.
  21. Lauber C., Gorbalenya A.E. Partitioning the genetic diversity of a virus family: approach and evaluation through a case study of picornaviruses. J. Virol. 2012; 86(7):3890-904.
  22. Li W., Shi Z., Yu M., Ren W., Smith C., Epstein J.H., Wang H., Crameri G., Hu Z., Zhang H., Zhang J., McEachern J., Field H., Daszak P., Eaton B.T., Zhang S., Wang L.F. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science. 2005; 310(5748):676-9.
  23. Martina B.E.E., Haagmans B.L., Kuiken T., Fouchier R.A., Rimmelzwaan G.F., Van Amerongen G., Peiris J.S., Lim W., Osterhaus A.D. SARS virus infection of cats and ferrets. Nature. 2003; 425(6961):915.
  24. Masters P.S. The molecular biology of coronaviruses. Adv. Virus Res. 2006; 66:193-292.
  25. Megan M.A., Akhlaghpour M., Neuman B.W., Buchmeier M.J Severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural proteins 3, 4, and 6 induce double-membrane vesicles. mBio. 2013; 4(4):pii e00524-13. doi: 10.1128/mBio.00524-13.
  26. Nagy P.D., Wang R.Y., Pogany J., Hafren A., Makinen K. Emerging picture of host chaperone and cyclophilin roles in RNA virus replication. Virology. 2011; 411(2):374-82.
  27. Nationwide Rubella Epidemic - Japan, 2013. MMWR Morb. Mortal. WklyRep. 2013; 62(23):457-61.
  28. Novel Coronavirus - Eastern Mediterranean (04): UK, person to person transmission suspected [Internet] 13 Feb 2013 (cited 13 Feb 2013). Archive Number: 20130213.1541531. Available from: http://www.promed- mail.org/direct.php?id=20130213.1541531.
  29. Perera R., Wang P, Gomaa M., El-Shesheny R., Kandeil A., Bagato O., Siu L., Shehata M., Kayed A., Moatasim Y., Li M., Poon L., Guan Y., Webby R., Ali M., Peiris J., Kayali G. Seroepidemiology for MERS coro­navirus using microneutralisation and pseudoparticle virus neutralisation as­says reveal a high prevalence of antibody in dromedary camels in Egypt, June 2013. Euro Surveill. 2013; 18(36):pii 20574.
  30. Perlman S. The Middle East respiratory syndrome - how worried should we be? mBio. 2013; 4(4):e00531-13. doi: 10.1128/mBio.00531-13.
  31. Pfefferle S., Schopf J., Kogl M., Friedel C.C., Muller M.A., Carbajo- Lozoya J., Stellberger T., von Dall’Armi E., Herzog P., Kallies S., Niemeyer D., Ditt V., Kuri T., Zust R., Pumpor K., Hilgenfeld R., Schwarz F., Zimmer R., Steffen I., Weber F., Thiel V., Herrler G., Thiel H.J., Schwegmann-Wessels C. , Pohlmann S., Haas J., Drosten C., von Brunn A. The SARS-coronavirus- host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavi- rus inhibitors. PLoS Pathog. 2011; 7(10):e1002331. doi: 10.1371/journal. ppat.1002331.
  32. Puzelli S., Azzi A., Santini M.G., Di Martino A., Facchini M., Castrucci M.R., Meola M., Arvia R., Corcioli F., Pierucci F., Baretti S., Bartoloni A., Bartolozzi D., de Martino M., Galli L., Pompa M.G., Rezza G., Balocchini E., Donatelli I. Investigation of an imported case of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) infection in Florence, Italy, May to June 2013. Euro Surveill. 2013; 18(34):pii 20564.
  33. Pyrc K., Sims A.C, Dijkman R., Jebbink M., Long C., Deming D. , Donaldson E., Vabret A., Baric R., van der Hoek L., Pickles R. Culturing the unculturable: human coronavirus HKU1 infects, replicates, and produces progeny virions in human ciliated airway epithelial cell cultures. J. Virol. 2010; 84:11255-63.
  34. Raj V.S., Mou H., Smits S.L., Dekkers D.H., Muller M.A., Dijkman R. , Muth D., Demmers J.A., Zaki A., Fouchier R.A., Thiel V., Drosten C., Rottier P.J., Osterhaus A.D., Bosch B.J., Haagmans B.L. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013; 495(7440):251-4.
  35. Reusken C.B., Haagmans B.L., Muller M.A., Gutierrez C., Godeke G.J., Meyer B., Muth D., Raj V.S., Vries L.S., Corman V.M., Drexler J.F., Smits S.L., Tahir Y.E., De Sousa R., van Beek J., Nowotny N., van Maanen K., Hidalgo-Hermoso E., Bosch B.J., Rottier P, Osterhaus A., Gortazar-Schmidt C., Drosten C., Koopmans M.P. Middle East respiratory syndrome coronavi- rus neutralising serum antibodies in dromedary camels: a comparative sero­logical study. Lancet Infect. Dis. 2013; 13(10):859-66.
  36. Scobey T., Yount B.L., Sims A.C., Donaldson E.F., Agnihothram S. S., Menachery V. D., Graham R.L., Swanstrom J., Bove PF., Kim J.D.,Grego S., Randell S.H., Baric R.S. Reverse genetics with a full-length infec­tious cDNA of the Middle East respiratory syndrome coronavirus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(40):16157-62.
  37. Smith E.C., Blanc H., Vignuzzi M., Denison M.R. Coronaviruses lacking exoribonuclease activity are susceptible to lethal mutagenesis: Evidence for proofreading and potential therapeutics. PLoS Pathog. 2013; 9(8):e1003565.
  38. Snijder E.J. Unique and conserved features of genome and pro- teome of SARS-coronavirus, an early split-off from the coronavirus group 2 lineage. J. Mol. Biol. 2003; 331:991-1004.
  39. Stockman L.J., Bellamy R., Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3(9):e343.
  40. To K.K., Hung I.F., Chan J.F., Yuen K.Y. From SARS corona­virus to novel animal and human coronaviruses. J. Thorac. Dis. 2013; 5(Suppl 2):103-8.
  41. Van Boheemen S., de Graaf M., Lauber C., Bestebroer T.M., Raj V.S., Zaki A.M., Osterhaus A.D., Haagmans B.L., Gorbalenya A.E., Snijder E.J., Fouchier R.A. Genomic characterization of a newly discovered corona- virus associated with acute respiratory distress syndrome in humans. mBio. 2012; 3(6):pii e00473-12.
  42. Van Doremalen N., Bushmaker T., Munster VJ. Stability of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) under different environ­mental conditions. Euro Surveill. 2013; 18(38):pii 20590.
  43. Wang N., Shi X., Jiang L., Zhang S., Wang D., Tong P, Guo D., Fu L., Cui Y., Liu X., Arledge K.C., Chen Y-H., Zhang L., Wang X. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell Research. 2013; 23:986-93.
  44. Zaki A.M., van Boheemen S., Bestebroer T.M., Osterhaus A.D., Fouchier R.A. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N. Engl. J. Med. 2012; 367:1814-20.
  45. Zhu X., Liu O., Du L., Lu L., Jiang S. Receptor-binding domain as a target for developing SARS vaccines. J. Thorac. Dis. 2013; 5(2):S142-8.
Автор
Л.Ф.Стовба
Автор 2
В.Н.Лебедев
УДК
578.834.1
Summary
Coronaviruses are enveloped viruses with a single-strand “+” RNA, its genome size varying from 25 to 32 thousands of nucle­otides. They cause respiratory and intestinal diseases in animals and humans. The review contains the data on human infection cases induced by a new coronavirus (NCoV), as well as the information about probable natural agent reservoirs, mechanisms of transmis­sion, some characteristic features of the etiological agent, methods of diagnostics and identification, complete genome sequence, and NCoV relation to the established coronaviruses.
Аннотация
Коронавирусы - это оболочечные вирусы с одноцепочечной «плюс» РНК, с размерами генома от 25 до 32 тыс. нуклеотидов, вызывающие респираторные и кишечные заболевания животных и человека. В обзоре рассмотрены случаи заболевания человека, вызванные новым коронавирусом (NCoV), возможные естественные резервуары возбудителя, механизмы передачи инфекции, некоторые характеристики этиологического агента заболевания, ме­тоды диагностики и идентификации возбудителя, полная последовательность генома и связь NCoV с известными коронавирусами.
Категория
Ключевые слова
коронавирус, резервуар возбудителя, механизм передачи инфекции, филогенетический ана­лиз.
Название на английском
New coronavirus causing a human disease
Организация
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны, Сергиев Посад, Российская Федерация
Организация второго автора
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны, Сергиев Посад, Российская Федерация
Статус автора
Другое
Статус второго автора
Другое